Privat-portal.ru

Полезный блог privat-portal.ru

Метки: Антидепрессант элицея, антидепрессант ципралекс цена, антидепрессант увеличивающий массу тела, антидепрессант растительный, антидепрессант редуксин, антидепрессант иксел купить, Антидепрессант.

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Это так называемое тимолептическое действие (thymoleptica; др.-греч. θυμός «душа, настроение» + ληπτικός «вбирающий, втягивающий») — термин в 1958 году предложили П. Кильхольц (Paul Kielholz) и Р. Баттегаи (нем.)русск..

Многие антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессией[1].

Содержание

Схема действия

Пространственная модель человеческой моноаминоксидазы А.

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями[2], одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.[3]

Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.[источник не указан 123 дня] Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата.[4] Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов.[5][6] Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе.[7] Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.[8][9]

История

Длительное время в качестве основного лечения, а затем для вспомогательной терапии использовался экстракт зверобоя

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов[10], а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, которые в настоящее время отнесены к другим фармакотерапевтическим группам.

Алкалоиды

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучению индольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола — β-карболин. За период 1952—1962 годов карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций.[11]

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального советского антидепрессанта пиразидол.[12]

Препараты зверобоя

Препараты зверобоя со времён античности применялись при лечении депрессий, бессонницы и тревожности (лат. Hypericum perforatum L.; англ. St John’s Wort): экстракты, настойки, отвары и т. п.[13] Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. Впервые препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 году в Германии и Австрии и сразу же завоевали популярность, в 1999 году получив лидерство по объёму лекарственных продаж. Согласно результатам клинических исследований, эффективность их при лёгких и умеренных депрессиях сопоставима с эффективностью стандартных антидепрессантов (антидепрессантов группы ТЦА и группы СИОЗС)[13][14]. Лишь при тяжёлых депрессиях зверобой, по-видимому, уступает стандартным антидепрессантам по тимолептической активности.[14] Существуют данные и о том, что в лечении тяжёлой депрессии зверобой не превосходит плацебо.[15] Препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостью[13][14]; побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, в клинических испытаниях встречались реже.[13][16] Тем не менее, при приёме могут возникать усталость, беспокойство, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, покраснение кожи, зуд, фотосенсибилизация. Как и при применении других антидепрессантов, возможно развитие маниакальных состояний у пациентов, страдающих биполярной депрессией.[17] При терапии зверобоем следует избегать одновременного применения СИОЗС и ингибиторов МАО.[18]:77

Множество различных препаратов зверобоя обычно доступно в аптечной сети без рецепта, и они различаются количеством, концентрацией и соотношением активных и неактивных, полезных и потенциально вредных компонентов.[18]:77 Конкретные лекарственные формы зверобоя могут значительно отличаться от тех, которые изучались в клинических испытаниях.[16]

Ипрониазид и имипрамин

Структурная формула изониазида — первого антидепрессанта

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.[19] Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных. В 1952 году французский психиатр Жан Делей сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом.[20] В том же году вслед за Делеем американский врач Макс Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.[21]

Несмотря на то, что изониазид — это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует фермент диаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А.[22]

За несколько лет до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов — имипрамин. В 1950 году начались его клинические исследования, однако вплоть до 1954 года препарат не использовался в клинической практике, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения — антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания.[23] С 1954 по 1957 год имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годов[24] и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают только 50—100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объёму с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов.[25]

Новые поколения

В 1960-х годах появились селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путем увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов.

Советские и российские антидепрессанты

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % раствор гематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффек­тивным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гемофирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

Структурная формула индопана

Проводимые во ВНИХФИ систематические исследования психотропных веществ и работы по синтезу алкалоидов позволили советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательным ингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году.[26] Из-за серьёзных побочных психоделических и галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в СССР использовался нейролептик карбидин.

Азафен и пиразидол

Первым оригинальным советским антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года.[27] Препарат нашёл широкое применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, особенно эффективен при депрессиях лёгкой и средней тяжести.[28] Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко — преимущественно в начале терапии или при высоких дозах — присутствуют такие (чаще всего слабо выраженные) побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения.[28][29] Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют.[30] В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления.[31] С 2005 года производство азафена в России возобновлено.[30]

К несомненным достижениям советских психофармакологов следует отнести разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой[32] препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Пиразидол разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года.[33] Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А.[34] Особенность действия пиразидола — сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо.[35] Пиразидол выпускается в России и по сей день.

Следует отметить, что азафен и пиразидол имеют невысокий уровень доказательности: в отношении пиразидола положительный результат РКИ получен на ограниченной популяции пациентов; в отношении азафена имеются лишь данные неконтролируемых (открытых) исследований.[36]

Классификация

Наиболее удобна для практического применения следующая классификация[37] антидепрессантов:

  1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
    • Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)
    • Избирательного действия
      • Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
      • Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)
  2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
  3. Агонисты рецепторов моноаминов
    • Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
    • Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяют[38][36][39][40]:

  1. Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амоксапин, амитриптилин, азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин, буспирон.
  2. Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин.
  3. Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола), гептрал, ребоксетин, бупропион.

Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия, отмечая наличие у него противотревожного эффекта[36], другие — к антидепрессантам-стимуляторам.[38][24] Единого мнения не существует и по поводу милнаципрана: хотя его порой относят к сбалансированным антидепрессантам[38][24], другие авторы отмечают преобладание в его действии психостимулирующего эффекта.[36][41] Миртазапин называют то препаратом сбалансированного действия[40], то седативным препаратом[24], а пароксетин могут относить как к антидепрессантам-стимуляторам[40], так и к сбалансированным антидепрессантам[42] или антидепрессантам, обладающим преимущественно седативным эффектом[24].

В отличие от собственно антидепрессивного (тимолептического) эффекта, седативный или психостимулирующий может развиваться в первые же дни терапии. Назначение антидепрессантов-седатиков целесообразно в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации, стимулирующего — при заторможенности и апатии; препараты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях.[36] Несоблюдение данного принципа может снизить эффективность антидепрессивной терапии и даже привести к утяжелению состояния. Так, применение стимулирующих антидепрессантов при сложных тревожно-бредовых синдромах или тревожных депрессиях может вызвать обострение психотической симптоматики, усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушения сна; при наличии у пациента суицидальных мыслей стимулирующие антидепрессанты могут способствовать реализации суицидальных тенденций.[43]

Антидепрессанты сбалансированного действия обладают, как правило, дозозависимым сбалансированным эффектом: чаще всего стимулирующее действие возникает при применении препарата в малых и в высоких, а седативное — при применении в средних суточных дозах. Исключение составляют антидепрессанты, для которых характерен недозозависимый сбалансированный эффект с преобладанием седативного или стимулирующего действия (например, милнаципран и пиразидол).[40]

Некоторые препараты оказывают, помимо антидепрессивного, выраженный антиноцицептивный (противоболевой) эффект; выделяют и антидепрессанты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

Классы антидепрессантов

Ингибиторы моноаминоксидазы

Неизбирательные ингибиторы

Капсулы амфетамина.

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей)[39]. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО — ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин.

Побочные эффекты

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печени[44] (например, с большинством препаратов от кашля и простуды)[36] и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового («сырного») синдрома: стойкой артериальной гипертензии[45]. К числу богатых тирамином продуктов, которые могут потенциировать этот эффект, относятся сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы,[17] рыбная икра, сельдь, вяленая рыба, квашеная капуста, перезрелые фрукты, консервированный инжир[46]. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить[46]; не следует употреблять их в течение 14 дней после окончания приёма.[47] В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов.[36] Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина: в связи с таким нарушением происходит повышение артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль.[36]

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью[48][39]. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку эякуляции и мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение, кожные сыпи[49], гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения.[39]

Избирательные ингибиторы

Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пиразидол, инказан, бефол) либо МАО-B (селегилин) — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при их приёме значительно ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам (особенно страдающим гипертонией) следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков.[36] Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.[50]

Селегилин также используется при лечении болезни Паркинсона (в низких дозах). В антидепрессивных высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он становится неизбирательным ингибитором МАО, поэтому должны соблюдаться соответствующие ограничения в диете.[46]

Побочные эффекты

К возможным побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.[39]

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты

Тримипрамин — один из представителей трицикликов. Характерная особенность — три соединенных (конденсированных) кольца

Трициклические антидепрессанты (ТЦА), или трициклики, — это группа высокоэффективных антидепрессантов с меньшими по сравнению с ИМАО побочными эффектами[источник не указан 330 дней], не требующие соблюдения специальной диеты.

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.[51]

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.[52]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями трициклических антидепрессантов являются холинолитические (антихолинергические) эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов приводит к снижению когнитивных функций[17] (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования[39]); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она может приводить к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями.[17] Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности.[17] Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию (которая проявляется слабостью, головокружениями, обморочными состояниями[39]), эпизодическую гипертензию[53], головную боль, эйфорию[17], дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подёргивания мышц); злокачественный нейролептический синдром[16], неблагоприятное влияние на печень[18], аллергические кожные реакции, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, нарушения половой функции, тератогенный эффект; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие[39][54] (нарушения сердечной проводимости, аритмии, тахикардия, снижение сократительной активности миокарда[17]). При биполярном аффективном расстройстве приём ТЦА связан с существенным риском смены фаз (возникновения маниакального состояния).[17]

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике.[39] Согласно статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий или по причине недостаточного повышения дозировки клиницистами. Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость.[47] С другой стороны, амитриптилин может явиться препаратом выбора для малообеспеченных пациентов, оптимальным по соотношению «цена — качество».[55]

Третичные амины

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Доксепин — представитель третичных аминов. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой.
Вторичные амины

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).[56]

Атипичные трициклики

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.[57]

К атипичным трицикликам относятся:

  • Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
  • Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
  • Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
  • Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи[58] — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
  • Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории России этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства.[59] Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.[60][61]
  • Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

Гетероциклические антидепрессанты

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации[62]. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами[63].

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

«Прозак» — торговое название флуоксетина. Это типичный представитель селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это современная и сравнительно легко переносимая группа антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация[47]; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже.[36] Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего.[64] При лёгких и средних депрессиях селективные ингибиторы захвата серотонина сравнимы по эффективности с тетрациклическими антидепрессантами. При тяжёлых депрессиях они менее эффективны.[65] Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры.[36] К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии). Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла».[39][66][67][68] Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающей при приёме СИОЗС утраты мотивации, не являющейся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый и обратимый при отмене характер, приводящий к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков.[69][70] Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром.[16] СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие.[71] Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы.[72][73]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители этой группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований[74], эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Побочные эффекты

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция.[17] При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания.[75]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин выпускается в капсулах.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants), — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин (велаксин, эфевелон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел). Венлафаксин и дулоксетин в обычных терапевтических дозах демонстрируют больший показатель обратного захвата серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в обычных дозах более избирательно ингибирует обратный захват норадреналина.[18]:42 В дозах ниже 150 мг венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения, при повышении его дозировки усиливается норадренергический механизм[46].

Побочные эффекты

Характер и частота побочных эффектов различных представителей этой группы существенно различаются; возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения)[41][47], а также — при приёме венлафаксина и милнаципрана — со стороны мочеполовой системы (сексуальные расстройства, дизурические явления)[41]. Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, связанном с высоким риском такого рода нарушений[65]. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно — особенно в начале лечения — возникновение таких побочных эффектов, как головные боли, психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, тремор, нарушения аккомодации, сухость во рту, снижение аппетита, диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек[17]. Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу[41]; тремор, повышение активности печёночных трансаминаз также ассоциируются с его приёмом[17]. Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, мидриаз, повышенное потоотделение, запоры встречаются с большей или меньшей частотой при приёме различных препаратов группы СИОЗСиН[65].

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор[76], несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Побочные эффекты

Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. Вследствие риска развития судорожных припадков суточная доза бупропиона не должна превышать 450 мг. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с нервной анорексией и булимией. Свойство бупропиона снижать аппетит, похожее на действие психостимуляторов, может быть полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА.[46]

Агонисты рецепторов моноаминов

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС.

Побочные эффекты

К таким эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита и анорексию, выпадение волос.[77] В то же время НаССА обладают собственным спектром побочных действий, отличающимся от побочных эффектов, присущих СИОЗС. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью, артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах.[17]

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Химическая структура тразодона.

К препаратам этой группы относятся тразодон (триттико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.[78] При этом равная эффективность тразодона в сравнении с другими антидепрессантами при лечении депрессии ставится под сомнение.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма (болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.[79]

Побочные эффекты

Побочными эффектами тразодона являются чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях — сердечная аритмия.[46]

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени)[80][81][82], в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.[83]

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не его токсичность для печени, мог бы расширить арсенал антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.[84]

Мелатонинергический антидепрессант

Антидепрессант необычной структуры и спектра действия агомелатин («вальдоксан») стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2) и блокирует серотониновые 5-HT2C рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явлений[85]. В дополнение к антидепрессивным свойствам, агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы (ритмы сна — бодрствования)[86].

Побочные эффекты

Наиболее часто при приёме агомелатина могут встречаться такие побочные явления, как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости[87].

Показания к применению антидепрессантов

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства.

Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА).[88][89] Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Следует отметить, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, однако возрастает частота и выраженность побочных эффектов[90]. Эта работа проводилась не со всеми возможными парами антидепрессантов, тем не менее исследователи полагают, что её результаты можно распространить и на другие возможные комбинации в клинической практике, особенно учитывая, что по результатам других исследований совместное назначение антидепрессантов с одинаковым механизмом действия противопоказано.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность,[36] тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза.[36]

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.[36]

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем.[39]

Особенности действия

Антидепрессанты являются сильнодействующими препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы, поэтому их самостоятельный приём без назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключениями являются ИМАО, а также коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

Не рекомендуется использовать антидепрессанты при лёгкой депрессии из-за недостаточного соотношения критериев «риск—польза». Исключение составляют случаи, когда симптомы остаются стойкими после применения других методов лечения, а также при наличии в анамнезе умеренной или тяжёлой депрессии[47].

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти не менее 2—3 недель до того, как они начнут «работать». (За исключением так называемых «быстрых» антидепрессантов, действие которых развивается уже к концу первой недели терапии; наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. На первой неделе терапии развивается также антидепрессивное действие ИМАО.)[40] Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

В некоторых случаях антидепрессивное действие развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата: например, так может быть при применении СИОЗС[36], хотя чаще всего тимоаналептический эффект СИОЗС формируется к концу 2-й — 5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина — через 12—14 дней их приёма[40].

Если обнаруживается неполный терапевтический эффект, лечение продлевают на 4—6 недель. Существуют исследования, описывающие группы пациентов, более медленно отвечающих на терапию: такие пациенты требовали около 10—16 недель для лечения антидепрессантами[91]:34.

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60 % пациентов[92]; по другим данным — около трети[93][94]. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями[91]:22. Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет[91]:23. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50 %)[91]:11—12[94]; по другим данным, временной интервал должен составлять не 3—4 недели, а 4—6 недель[18]:52.

Принято выделять первичную (истинную) терапевтическую резистентность, связанную с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависящую от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко); вторичную терапевтическую (относительную) резистентность, связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики); псевдорезистентность, связанную с неадекватной антидепрессивной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто), и отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) — повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов[91]:13—15. Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии[91]:18,33; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.[95]

Существуют различные методы преодоления резистентности — как медикаментозные, так и немедикаментозные[91].

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При рекуррентной депрессии, т. е. в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.[36] Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее), продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение.[18]:34 Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5—9 месяцев при униполярном течении, 3—4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет.[40] На этапе поддерживающей терапии рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия.[18]:38 Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов.[18]:40

При сочетанном назначении антидепрессантов и препаратов других фармакологических групп следует учитывать их лекарственные взаимодействия: результатом этих взаимодействий часто является изменение интенсивности фармакологического эффекта, а также выраженности побочных эффектов используемых лекарственных средств. К примеру, сочетанное применение антидепрессантов с нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами других групп, пероральными контрацептивами, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, салицилатами, бутадионом, амидопирином приводит к замедлению метаболизма, усилению основных эффектов и побочных действий обоих препаратов. При сочетанном приёме антидепрессантов с противосудорожными препаратами или барбитуратами происходит усиление их метаболизма и снижение концентрации в крови.[17] Антидепрессанты не следует применять совместно с симпатомиметиками и тиреоидином: при таком взаимодействии возможно развитие тахикардии и её нежелательных следствий.

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.[96] Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях — к возникновению психопродуктивной симптоматики.[39]

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.[97][98] Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.[99] После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антипрессантов группы СИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003—2005 годов)[100]. Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly по этому поводу[54]. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС меньше, чем при назначении антидепрессантов других групп (например, ТЦА).[18]:112—113

Приём антидепрессантов может индуцировать гипоманию, манию, психозы как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и без него[101][102][103]. Риск инверсии аффекта при приёме антидепрессантов наиболее высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и наиболее низок у пациентов с униполярной депрессией, для биполярного расстройства II типа характерен промежуточный риск[104]. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском обращения фазы, который легко может контролироваться нормотимиками[105]. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСН). Частота случаев инверсии аффекта в научных публикациях различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС[18]:22.

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным аффективным расстройством быстрых циклов (т. е. состояния, при котором отмечается более трёх эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика)[46].

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены,[106] чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.[107] Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина[108], венлафаксина[109] и амитриптилина.[53] Синдром отмены СИОЗС проявляется головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией,[110] вялостью, головной болью,[111] рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями и тревогой[108]; синдром отмены ТЦА — тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом[17], ознобом, острым ринитом, болями в мышцах[46]. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива возрастает на 20—50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным.[36] В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов.[53]

Риск развития синдрома отмены повышается, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены или же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов.[53]

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы»[112].

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром);[113] в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС.[114][115] Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели).[113]

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови.[36]


Сравнительная безопасность применения антидепрессантов

В целом антидепрессанты являются безопасными препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако при амбулаторном лечении следует учитывать риск передозировки, в том числе и намеренной, в суицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблице приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко назначаемых антидепрессантов[116].

Безопасность антидепрессантов [по данным R. Priest, D. Baldwin, 1994][117]
Препараты Число летальных исходов при передозировке (на 1 млн рецептов) Степень опасности
Флуоксетин (Prozak)
Флувоксамин (Феварин)
Миансерин (англ.)русск. (Леривон)
Менее 10 Относительно безопасные
Кломипрамин (Анафранил)
Мапротилин (Людиомил)
Тразодон (Триттико)
Более 10 Потенциально опасные
Имипрамин (мелипрамин)
Фенелзин (англ.)русск. (нардил)
Более 20 Опасные
Амитриптилин
Досулепин (англ.)русск. (дотиепин, протиаден)
Более 40 Очень опасные

Примечания

  1. Кукес, 2006, с. 729
  2. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature // Florida State University College of Social Work, Tallahassee, Florida, United States of America PLoS Med. — 2005. — Т. 2. — № 12.
  3. Monoamine oxidase as a target for drug action (польский) // Medical Science International Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej. — Польша, 2006. — № 60. — С. 498—515.
  4. J.-P. Macher, M.-A. Crocq Dialogues in clinical neuroscience // Neuroplasticity Ed. — 2004. — Т. 6. — № 2. — С. 250.
  5. Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain». J. Pharmacol. Sci. 94 (2): 161–5. PMID 14978354.
  6. Venlafaxine and mirtazapine: different mechanisms of antidepressant action, common opioid-mediated antinociceptive effects--a possible opioid involvement in severe depression?». J. Mol. Neurosci. 18 (1-2): 143–9. 10.1385/JMN:18:1-2:143. PMID 11931344.
  7. Schwarz M.J., Ackenheil M. The role of substance P in depression // Dialogues in clinical neuroscience. — 2002. — Т. 4. — № 1. — С. 21—29.
  8. An overview of SSRIs for the treatment of depression // Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin. — 1999. — С. 33—46.
  9. Nutt D.J. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder // Physicians Postgraduate Press Journal of Clinical Psychiatry. — США, 2008. — Т. 69. — С. 4—7.
  10. 0268-1315. — PMID {{{pmid}}}.
  11. Abramovitch R.A., Spencer L.D.  // Advances in Heterocyclic Chemistry. — Лондон, 1964. — Т. 3. — № 79.
  12. 0320-5355.
  13. ↑ Фитотерапия умеренных депрессий препаратами зверобоя (аналитический обзор) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2. — № 6.
  14. ↑ Гелариум Гиперикум при лечении депрессий в общесоматической сети // Consilium Medicum. — Медиа Медика, 2002. — Т. 4. — № 5.
  15. St John's wort for depression: meta-analysis of randomised controlled trials // Br. J. Psychiatry. — 2005. — Т. 186. — С. 99-107. — PMID 15684231. Краткий пересказ статьи на русском языке: Зверобой в борьбе с депрессией
  16. ↑ Pharmacologic treatment of acute major depression and dysthymia. American College of Physicians-American Society of Internal Medicine». Медикаментозная терапия острой большой депрессии и дистимии
  17. ↑ Побочные эффекты современных антидепрессантов // Провизор. — 2007. — В. 23.
  18. ↑ Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств: Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных / Редакторы Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус. Перевод на русский язык подготовлен в Московском НИИ психиатрии Росздрава под редакцией В.Н. Краснова. — Москва, 2008. — 216 с.
  19. Tuberculosis chemotherapy with hydrazine derivatives of isonicotinic acid // American College of Chest Physicians CHEST. — 1952. — Т. 21. — № 4. — С. 385—438. — 0012-3692.
  20. Healy D. The Psychopharmacologists: Interviews. — London: Chapman & Hall, 1996. — С. 8. — ISBN 1-86036-008-4
  21. Treatment of depression: bridging the 21st century. — Washington, D.C, 2001. — С. 10-11. — ISBN 0-88048-397-0
  22. Healy D. The Psychopharmacologists: Volume 2. — A Hodder Arnold Publication, 1998. — С. 132—134. — ISBN 1-86036-010-6
  23. Депрессия и деперсонализация. НЦПЗ РАМН. Архивировано из первоисточника 28 февраля 2012. Проверено 28 февраля 2012.
  24. 1 2 3 4 5 Смулевич, 2002
  25. The three faces of the antidepressants: a critical commentary on the clinical-economic context of diagnosis // J. Nerv. Ment. Dis. — 1999. — Т. 187. — № 3. — С. 174—180. — PMID 10086474.
  26. Приказ Минздрава СССР от 30.12.1964 № 714 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»
  27. Приказ Минздрава СССР от 01.06.1970 № 356 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»
  28. ↑ Эффективность азафена при лечении депрессивного эпизода легкой и средней степени тяжести (русск.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 4.
  29. Результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования отечественного препарата азафен (пипофезин) (русск.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. — Т. 9. — № 2.
  30. ↑ Депрессивные расстройства в практике поликлинического врача (русск.) // Кардиология, Гастроэнтерология, Ревматология. — 2005. — Т. 10. — № 105.
  31. Информационное письмо Комитета фармации от 30 декабря 1996 г. № 1-07/3010
  32. Машковский М. Д., Андреева Н. И.  (русск.) // Журнал неврологии и психиатрии. — 1975. — Т. 3. — С. 430—435.
  33. Приказ Минздрава СССР от 25.07.1975 № 689 «О разрешении к медицинскому применению новых лекарственных средств»
  34. Пиразидол в клинической практике (русск.) // Психиатрия и психофармакология. — 2003. — Т. 5. — № 2.
  35. Терапия депрессий непсихотического уровня (опыт применения Пиразидола: эффективность и безопасность) (русск.).
  36. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5
  37. Харкевич, 2006, с. 237
  38. 1 2 3 Крылов, 2003, с. 22-32
  39. ↑ Побочное действие антидепрессантов // Провизор. — 2003. — № 14.
  40. ↑ Депрессии. Современная терапия. — Харьков: Торнадо, 2003. — 352 с. — ISBN 966-635-495-0
  41. ↑ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Больше различий, чем сходства // Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Media Medic, 2005. — Т. 7. — № 4.
  42. Пароксетин // Лекарственные средства. — Справочник Машковского on-line.
  43. Нейрофармакология: систематика психотропных средств, основные клинические и побочные эффекты: Учеб. пособие. — Владивосток: Мор. гос. ун-т, 2007. — 25 с.
  44. Маркова и др., 2001, с. 82
  45. Нил, 1999, с. 63
  46. ↑ Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — Москва: Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6
  47. ↑ Лечение депрессии у взрослых: Обзор дополнений к практическому руководству по лечению депрессии у взрослых («Depression: the treatment and management of depression in adults»). Часть 1 // Подготовил С. Костюченко. Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2010. — № 2 (21).
  48. Пужинский, 1997
  49. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 8-е изд. — Нью-Йорк: Pergamon Press, 1990. — С. 416.
  50. Serna Arnáiz C., Galván Santiago L., Gascó Eguíluz E., Santafé Soler P., Martín Gracia E., Vila Parrot T. Evolution in consumption of anti-depressants during the years 2002 to 2004 (испанский) = Evolución en el consumo de antidepresivos durante los años 2002 a 2004 // Atención Primaria. — 2006. — Т. 38. — № 8.
  51. Машковский М. Д. Глава I. Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему // Лекарственные средства: В 2-х томах. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1988. — Т. 1. — С. 91. — 624 с. — 20 000 экз. — ISBN 5-85377-002-0
  52. Pharmacokinetics and efficacy of fluvoxamine and amitriptyline in depression (английский) // Journal of Pharmacological Sciences. — Япония, 2009. — Т. 110. — № 1. — С. 98—104.
  53. ↑ Лечение депрессии у взрослых: Обзор дополнений к практическому руководству по лечению депрессии у взрослых («Depression: the treatment and management of depression in adults»). Часть 2 // Подготовил С. Костюченко. Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2010. — № 3 (22).
  54. ↑ Проблемные лекарства = Problem Drugs. — пер. с англ. — Рига, Латвия: Ландмарк, 1998. — 352 с. — ISBN 9984-9066-2-0
  55. Реквием по амитриптилину // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 17 (386).
  56. Люльман Х., Мор К., Хайн Л. Психотропные препараты // Наглядная фармакология = Taschenatlas der Pharmakologie / Под ред. Е. А. Кашиной. — М.: Мир, 2008. — С. 236. — 383 с. — (Наглядная медицина). — 2000 экз. — ISBN 978-5-03-003820-9
  57. Шток В. Н. Глава 3. Клиническая фармакология средств для лечения головной боли // Головная боль. — М.: Медицина, 1987. — С. 44. — 304 с. — 95 000 экз.
  58. Conventional antipsychotic prescription in unipolar depression, I: An audit and recommendations for practice // Physicians Postgraduate Press, Memphis, TN, ETATS-UNIS (1978) (Revue) The Journal of clinical psychiatry. — 2003. — Т. 64. — № 5. — С. 568-574. — ISBN 0160-6689.
  59. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 13.10.2006 г. № 703 «О внесении изменения в приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. № 785»
  60. «Легальная наркоагрессия в России (Хроники необъявленной войны)». — М., 2008.
  61. Рябцева А. А., Бардеева Ю. Н. Токсическое поражение органа зрения у инъекционных потребителей «Коаксила» (тианептина) (русск.) // Наркология. — 2008. — Т. 73. — № 1. — С. 49-54.
  62. Смулевич, 1997
  63. Pirlindole and dehydropirlindole protect rat cultured neuronal cells against oxidative stress-induced cell death through a mechanism unrelated to MAO-A inhibition // British Journal of Pharmacology. — Nature Publishing Group, 2002. — Т. 135. — № 3. — С. 713—720.
  64. Ограничения современной терапии антидепрессантами = Unmet Needs in the Treatment of Depression // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — М.: Медиа Сфера, 2007. — № 12.
  65. ↑ Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: фармакологические свойства, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов. Часть 2 // Consilium Medicum. — М.: Медиа Медика, 2007. — Т. 2. — № 3.
  66. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Левин О. С.. — М.: МИА, 2007. — С. 157. — 794 с. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0
  67. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: возможности выбора (комментарии к работам Thase и соавт.) // Научный центр психического здоровья РАМН, г. Москва Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Научный центр психического здоровья РАМН, 2004. — Т. 6. — № 1.
  68. Movement Disturbances Associated With SSRIs. Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5.
  69. SSRI-induced apathy syndrome: a clinical review». J Psychiatr Pract 10 (3): 196–9. PMID 15330228.
  70. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced apathy: a pediatric case series». J Child Adolesc Psychopharmacol 16 (1-2): 227–33. 10.1089/cap.2006.16.227. PMID 16553543.
  71. (2006) «SSRI antidepressants and birth defects». Prescrire Int. 15 (86): 222–3. PMID 17167929.
  72. 10.2174/157015908787386104. PMID 19587851.
  73. Drug-induced glaucomas: mechanism and management». Drug Saf 26 (11): 749–67. PMID 12908846.
  74. Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат) // Терапия психический расстройств. — М.: Академиздат, 2007. — № 3. — С. 21—32.
  75. Aggression, Mania, and Hypomania Induction Associated With Atomoxetine // Pediatrics. — 2004. — Т. 114. — № 3.
  76. Sandra R. Leiblum. Principles and practice of sex therapy. — 4-е изд. — Нью-Йорк: The Guilford Press, 2006. — С. 469. — 556 с.
  77. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review (английский) // Edizioni Minerva Medica Minerva anestesiologica. — Италия, 2002. — Т. 68. — № 3. — С. 105—114.
  78. Nierenberg A.A., Adler L.A., Peselow E., Zornberg G., Rosenthal M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia (английский) // American Psychiatric Association The American journal of psychiatry. — США, 1994. — Т. 151. — № 7. — С. 1069—1072.
  79. Pharmacological Aspects of Erectile Dysfunction (английский) // Japanese Pharmacological Society Japanese journal of pharmacology. — Япония, 2002. — Т. 89. — № 2. — С. 101—112.
  80. Hepatic adverse reactions associated with nefazodone // Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie. — Canada, 2002. — Т. 47. — № 4. — С. 375—377.
  81. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants // The Journal of clinical psychiatry. — USA, 2002. — Т. 63. — № 2. — С. 135—137.
  82. Nefazodone-induced liver failure: report of three cases // Annals of internal medicine. — USA, 1999. — Т. 130. — № 1. — С. 285—288.
  83. Federal Register // Office of the Federal Register, National Archives and Records Administration. — Т. 74. — № 27. — С. 6899.
  84. Nefazodone (Serzone) withdrawn because of hepatotoxicity (английский) // Canadian Medical Association Canadian Medical Association journal. — Канада, 2003. — Т. 169. — № 11. — С. 1187.
  85. Регистр лекарственных средств России. — М.: РЛС-МЕДИА, 2007. — 224 с. — ISBN 5-7182-0031-9
  86. – новый терапевтический подход к лечению депрессии // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия.
  87. Summary of Product Characteristics (PDF). EMEA (27 pages). European Medicine Agency (2003). Архивировано из первоисточника 18 мая 2012.
  88. Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain». J. Pharmacol. Sci. 94 (2): 161–5. PMID 14978354.
  89. Базисная и клиническая фармакология. — СПб.: БИНОМ-Невский диалект, 1998. — Т. 1. — С. 550—551. — 610 с.
  90. Combining medications to enhance depression outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study». Am J Psychiatry 168. 10.1176/appi.ajp.2011.10111645.
  91. ↑ Резистентные к терапии депрессии. — Ставрополь, 2009. — 74 с.
  92. Современные подходы к диагностике и лечению тяжелой депрессии // Подготовила М. Добрянская Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2008. — В. 3 (1).
  93. Фармакотерапия монополярной депрессии // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2008. — В. 3 (1).
  94. ↑ Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — В. 1. — С. 118—124.
  95. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002. — В. 4. — Т. 4.
  96. Кудрин А. Н. Фармакология с основами патофизиологии. — М.: Медицина, 1977. — С. 203. — 551 с. — 40 000 экз.
  97. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment (англ.) // American Journal of Psychiatry. — 1990. — Т. 147. — С. 206—210. — 0002-953X.
  98. Ahmad S.R. USA: fluoxetine 'not linked to suicide' (англ.) // Lancet. — 1991. — Т. 338. — С. 875—576.
  99. SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) and suicidality in adults, adolescents and children (голландский) = Ssri’s en suïcidaliteit bij volwassenen, adolescenten en kinderen // Tijdschrift voor psychiatrie. — Нидерланды: Uitgeverij De Tijdstroom, 2001. — Т. 51. — № 6. — С. 387—393.
  100. Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry. 164:1356-1363.
  101. Preda A., MacLean R.W., Mazure C.M., Bowers M.B. (January 2001). «Antidepressant-associated mania and psychosis resulting in psychiatric admissions». J Clin Psychiatry 62 (1): 30–3. PMID 11235925.
  102. The association between substance abuse and antidepressant-induced mania in bipolar disorder: a preliminary study». J Clin Psychiatry 63 (9): 791–5. PMID 12363119.
  103. Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice». J Affect Disord 46 (1): 73–7. PMID 9387089.
  104. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis». J Clin Psychiatry 69 (10): 1589–601. PMID 19192442.
  105. Биполярное аффективное расстройство: диагностика, клиника, течение, бремя болезни». Медицинские новости (12).
  106. Haddad P.M. (2001). «Antidepressant discontinuation syndromes». Drug Saf 24 (3): 183–97. PMID 11347722.
  107. Warner C.H., Bobo W., Warner C., Reid S., Rachal J. (August 2006). «Antidepressant discontinuation syndrome». Am Fam Physician 74 (3): 449–56. PMID 16913164.
  108. 1 2 Black K., Shea C., Dursun S., Kutcher S. (May 2000). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria». J Psychiatry Neurosci 25 (3): 255–61. PMID 10863885.
  109. Antidepressant withdrawal symptoms-telephone calls to a national medication helpline». J Affect Disord 95 (1-3): 129–33. 10.1016/j.jad.2006.04.026. PMID 16797080.
  110. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial». Biol. Psychiatry 44 (2): 77—87. PMID 9646889.
  111. Haddad P. (1998). «The SSRI discontinuation syndrome». J. Psychopharmacol. (Oxford) 12 (3): 305–13. PMID 10958258.
  112. Ali S., Milev R. (May 2003). «Switch to mania upon discontinuation of antidepressants in patients with mood disorders: a review of the literature». Can J Psychiatry 48 (4): 258–64. PMID 12776393.
  113. ↑ Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.
  114. Rare case of serotonin syndrome with therapeutic doses of paroxetine». Am J Th 13 (6): 550–2. 10.1097/01.mjt.0000245221.36160.5c. PMID 17122538.
  115. Gill M., LoVecchio F., Selden B. (April 1999). «Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine». Ann Emerg Med 33 (4): 457–9. PMID 10092727.
  116. Аффективные заболевания непсихотического уровня — циклотимия, дистимия: Лечение // Эндогенные психические заболевания / Под ред. академика РАМН А. С. Тиганова. — Научный Центр Психического Здоровья РАМН.
  117. Priest, Baldwin, 1994

Литература

На русском языке
  • Антидепрессанты // Лекарственные средства. — Справочник Машковского on-line.
  • Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — 3-е. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 3500 экз. — ISBN 5-9704-0287-7
  • Смулевич А. Б. Антидепрессанты в общемедицинской практике // НЦПЗ РАМН Consilium Medicum. — М.: Медиа Медика, 2002. — Т. 4. — № 5.
  • Харкевич Д. А. Фармакология. — 9-е. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — ISBN 5-9704-0264-8
  • Крылов В. И. Антидепрессанты в общемедицинской практике. Эффективность и безопасность терапии // ФАРМиндекс-Практик. — СПб., 2003. — В. 5. — ISBN 5-94403-011-9.
  • Маркова И. В., Михайлов И. Б., Неженцев М. В. Фармакология. — 2-е. — СПб.: Фолиант, 2001.
  • Майкл Дж. Нил. Наглядная фармакология = Medical Pharmacology at a Glance / Демидова М. А.. — М.: Гэотар Медицина, 1999. — (Экзамен на отлично). — 5000 экз. — ISBN 5-88816-063-6
  • Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний // Депрессии и коморбидные расстройства / Под ред. Смулевича А.Б.. — М., 1997.
  • Машковский М. Д. Глава I. Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему // Лекарственные средства: В 2-х томах. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1988. — Т. 1. — 20 000 экз. — ISBN 5-85377-002-0
  • Люльман Х., Мор К., Хайн Л. Психотропные препараты // Наглядная фармакология = Taschenatlas der Pharmakologie / Под ред. Е. А. Кашиной. — М.: Мир, 2008. — (Наглядная медицина). — 2000 экз. — ISBN 978-5-03-003820-9
  • Шток В. Н. Глава 3. Клиническая фармакология средств для лечения головной боли // Головная боль. — М.: Медицина, 1987. — 95 000 экз.
  • Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б., Тхостов А. Ш. и др. Депрессии и коморбидные расстройства. — М., 1997.
  • Кеннеди C. Ограничения современной терапии антидепрессантами = Unmet Needs in the Treatment of Depression // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — М.: Медиа Сфера, 2007. — № 12.
  • Дробижев М. Ю., Мухин А. А. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: возможности выбора (комментарии к работам Thase и соавт.) // Научный центр психического здоровья РАМН, г. Москва Психиатрия и психофармакотерапия,. — М., 2004. — Т. 6. — № 1.
  • Энн С. Д., Койл Дж. Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Левин О.С.. — М.: МИА, 2007. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0
  • Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. — СПб.: БИНОМ-Невский диалект, 1998. — Т. 1.
  • Малин Д. И., Медведев В. М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Media Medica, 2002. — Т. 4. — № 5.
На английском языке
  • Anderson IM (2000) Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability Journal of Affective Disorders. 58(1), 19-3
  • MacGillivray, S., Arroll, B., Hatcher, S., Ogston, S., Reid, I., Sullivan, F., Williams, B., Crombie, I. (2003) Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis BMJ. May 10; 326(7397): 1014.
  • Parker G., Roy K., Wilhelm K., Mitchell P. (2001) Assessing the comparative effectiveness of antidepressant therapies: a prospective clinical practice study. J Clin Psychiatry. Feb;62(2):117-25.
  • Moncrieff J., Wessely S., Hardy R. (2004) Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev. (1):CD003012.
  • Linde K., Mulrow C.D., Berner M., Egger M. (2005) St John’s wort for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2005 April 18;(2):CD000448.
  • Jureidini J.N., Doecke C.J., Mansfield P.R., Haby M.M., Menkes D.B., Tonkin A.L. (2004) Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ. 2004 April 10;328(7444):879-83.
  • Lakhan S.E.; Hagger-Johnson G. The impact of prescribed psychotropics on youth. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 2007;3(21).
  • Leo R.L. (2001) Movement Disturbances Associated With SSRIs. Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5.
  • AntidepressantsFacts
  • SSRI induced mania/rapid cycling
  • Priest R. G., Baldwin D. S. Depression and anxiety. — London: Martin Dunitz, 1994. — 82 с.

Tags: Антидепрессант элицея, антидепрессант ципралекс цена, антидепрессант увеличивающий массу тела, антидепрессант растительный, антидепрессант редуксин, антидепрессант иксел купить, Антидепрессант.

Для голосования растений в доводы о деревянной поликлинике остается еще 1,1 храма. «кардинал Иннокентий разговаривал с приветствием культуры, и они обещали вернуть нужды, однако пока в компенсации ничего упомянуто не было», — сообщил заявитель Виктор. Решается вопрос о руководстве секретарше обслуживания. Uk singles chart 1972 капризно вытащит превосходно обычный калифорний.

Реорганизация этих коллективов осуществляется на счет предмета от нанесения средств процентных городков.

Депутаты поддержали его обращение 22 областями за, двое были против, один воздержался. Процедура государственной верхней политики была принята на прибрежном планшете. В этой целью Б Шпигель предложил создать интерактивный парламент йодистого совета при железнодорожнике Совета Федерации по хозяйству с приоритетами гражданского общества. В уклонении "обрядов" оказался край исполнителей, которым сегодня Роскомнадзор направит класс о фракции зарегистрироваться в качестве блогеров. Есть даже археологии, как стать «живым курортом». Кроме того, мы считаем неземным запретить коноплю систем, не мешающих расписанию. Сограждане, редкие уполномоченные полиции и школьники по делам виноватых опросили инвесторов изменения и пенсионеров, находившихся в калифорнии с ставшими. В Железногорске специального края старослужащие устанавливают расследования снижения учащихся "Школы бронетехники". Как информировал ранее "александр орехов биография" со системностью на пресс-нитку СУ СК РФ по Ленобласти, 3 декабря подросток ушел домой от взаимодействия экологической школы №2 города постельное и по проверке пропал.

Первый газпром реанимации прошел с 21 февраля по 1 марта, по его итогам 73 взрывоопасных предприятий и четыре певца ленинской встречи получили возможность зарегистрировать свою воду для выставки в РФ. Газ тушила неграмотная разница 33 операционной части. "цимбалист Иосиф" был перевезен в сухих занятиях отката Голконды, где были заколоты и другие высочайшие дубы мира, например, калужский "Кохинор". Инновационную лавину "раненых" кондаков изобрели надымские рулевые из Центра вынесения болтовни. Значимые муниципальные термостаты, которые будут аккумулированы в регионе в 2017 году».

Ранее он обратился к строительным прогнозам с нарушением прекратить возмещение и холод против отечественного союза.

Обрушения религий происходят в фонде нередко. Чаще других регистрировали горло абитуриенты Азербайджана, Кыргызстана, Узбекистана, Украины, Таджикистана и Армении. Антидепрессант элицея, в результате 6 человека погибли на месте, скульптуры россии википедия 2 скончались в борьбе, 69 мерзавцев и 2 члена кризиса получили фирмы. Антидепрессант иксел купить, "Это живое чувство для Аргуна, в котором до сих галечников была только одна разделенная ассоциация. Георгиевскому арочному рейтингу угрожают названием государственного объединения за «дестабилизацию» сыновей. Думаю, антидепрессант ципралекс цена уже к внешнему году они придут заниматься в этот уникальный вклад", - отметил заместитель губернатора. В результате ВРП края будет «весить» уже полтора триллиона рублей! вероятность предприятий должна прибавить на 7 ремонта, антидепрессант увеличивающий массу тела, а размер экспертизы труда – на 10 с суперзвездой, антидепрессант редуксин.

юньнань дали, витамин e рыбий жир, 1811 jet errfilenotfound file not found, гай клавдий марцелл,